卵巢癌靶向治疗原理是什么?卵巢癌分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。目前靶向治疗研究在肺癌、肠癌等恶性肿瘤的治疗中均取得了较好的效果，如FDA已批准吉非替尼作为NSCLC的新型靶向治疗药物，贝伐单抗+5-Fu一线治疗转移性结肠癌。靶向药物能否用于卵巢癌，提高卵巢癌患者的生存率，改善预后，已成为临床研究的热点及难点。
EGFR在30%~70%的卵巢癌中存在过表达，有研究表明：EGFR和LRP的表达可以被用来估计卵巢癌的化疗耐药性和预后[6]。表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶家族成员，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位细胞膜，可介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，使细胞周期G1→S期失控。以EGFR为靶点的gefitinib(ZD1839)，erlotinib，cetuximab(C225)，VEGF-trap，bevacizumab(avastin)等药物的临床试验中，贝伐单抗为重组的抗VEGF单克隆抗体,具有抗血管生成的作用。在一项Ⅱ期临床试验中患者接受单药贝伐单抗剂量为15 mg/kg,每3周1次, Cannistra SA等认为贝伐单抗在卵巢上皮癌(EOC) 或恶性腹水(PSC)的应用中单剂治疗有效，但是胃肠道穿孔的发生率比预期要高[7]。另外有一项研究指出：在以顺铂为基础完全应答的化疗后，对于卵巢癌的维持治疗，贝伐单抗不管是单剂还是联合顺铂，都具有显著抗肿瘤活性，而且可以延长患者生存期[8]。
南加州大学一项研究显示突变的BRCA1基因能够通过干扰卵巢细胞间传递的生化信号间接导致卵巢癌，研究人员推测最有可能的情况是粒层细胞正常情况下能释放出一种抑制上皮细胞“疯长”的化学信号。当这些化学信号随着BRCA1基因的突变而消失或变化时，上皮细胞就无法获得这种信息并继续生长和分裂，从而最终导致卵巢癌的发生[9]。Kauff的一项研究显示BRCA1与BRCA2基因突变与犹太人裔卵巢癌患者的长期存活率较佳有关，是上皮卵巢癌症一个最重要的预后因子[10]。AZD2281是一种口服有效的新型PARP抑制剂,可诱导肿瘤(包括BRCA缺陷肿瘤)在受损细胞进行同源重组修复过程中发生特殊的致死性合成。在2008年ASCO年会上报告了该药人体Ⅰ期临床试验的最新结果，Fong等认为,AZD2281对BRCA缺陷卵巢癌患者有明确的疗效,且耐受性良好。今后,他们还将针对BRCA缺陷卵巢癌患者,在0~12个月无铂治疗间歇内,进行AZD2281的临床Ⅱ期随机试验。
p-gp是多药耐药基因MDR 的表达产物,是能量依赖性药泵,能将多种结构和作用机制不同的药物泵出细胞外,使胞内药物蓄积浓度下降,从而阻碍化疗药物作用的发挥,其表达水平与耐药程度正相关[11]。GST-π是谷胱甘肽S转移酶的一个亚类。研究结果表明, GST-π非特异性的结合作用可协助药物通过形成的药物排流泵而外流,从而使之代谢解毒[12]。Vanhoefer等[13]研究认为,在耐药发生的早期阶段, GST-π非特异性的结合作用可协助p-gp形成的药泵而外流, GST-π和p-gp共同介导了早期耐药的发生。TLK-286潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞,与标准化疗药物无交叉耐药性,并有协同作用。该药已在Ⅰ期临床研究中证实对卵巢癌有效[14]。激活后TLK-286启动细胞内的凋亡过程。Ⅱ期临床试验发现,31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例获得完全缓解,1例部分缓解,12例病情稳定[15]。
野生型P53基因是重要的抑癌基因，卵巢癌患者50%以上存在p53基因突变，其突变可使细胞生长失控，腺病毒介导的p53基因治疗复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中据报道也有一定疗效,且患者耐受性好。
卵巢癌靶向治疗的新进展——卵巢癌靶向治疗联合治疗
细胞毒药物与靶向药物具有不同的作用机制,因此联合应用可能具有协同作用。细胞毒药物与靶向药物联合应用时通常采用节奏性化疗,旨在通过减小细胞毒药物的剂量、缩短给药间隔(如每天或每周给药)达到提高疗效的目的。
Garcia等报告的贝伐单抗和环磷酰胺治疗复发性OC的Ⅱ期试验共纳入70例患者, 既往化疗方案包括顺铂,贝伐单抗剂量为10 mg/kg,2周1次静脉给药,之后2周内,每天1次环磷酰胺50 mg口服。半年无进展生存率56%，17例(24%)部分缓解、中位无进展生存期和中位生存期分别为7.2个月和16.9个月。研究者认为,贝伐单抗联合环磷酰胺的节奏性化疗对复发性OC有效，进一步研究是必要的[16]。Posadas EM等认为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂sorafenib联合bevacizumab(尤其是卵巢癌患者)有潜在的临床价值，而在接受sorafenib 200mg,每日2次和贝伐单抗5mg/kg 每2周一次的方案中，sorafenib减量的频率和速度提示患者不能长期耐受，应进一步探索sorafenib的用药剂量[17]。表皮生长因子受体(EGFR)在30%~70%的卵巢癌中存在过表达,而且与预后不良相关。Aghajanian等报告了采用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联合紫杉醇(P)/卡铂(C)一线治疗晚期卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌的Ⅱ期试验结果。研究者认为,西妥昔单抗联合PC的方案耐受性较好。Lapatinib是EGFR和HER-2(erbB-2)双重抑制剂。美国妇科肿瘤组(GOG)正在进行该药治疗晚期卵巢癌的Ⅱ期临床研究。GOG还将要开展大规模随机性Ⅲ期临床研究,如评价多西他赛/卡铂± erlotinib和紫杉醇/卡铂±贝伐单抗作为卵巢癌一线治疗的疗效。
多药耐药(multidrug resistance,MDR) 指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。典型的MDR机制是指MDR1基因编码的P-gp致药物外流而产生的多药耐药,一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白(MRP1)和P-gp介导的耐药的biricodar联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者,3例部分缓解,12例维持稳定状态,31%的患者CA125水平降低50%~90%达到24周。该研究证实biricodar对紫杉醇耐药卵巢癌有效[18]。Belinostat是一个正处在临床I期和II期研究阶段的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，08年ASCO大会报道的一项TC方案联合belinostat治疗复发性卵巢癌的多中心Ⅱ期临床试验评估了BelCaP方案:Bel 1000 mg/m2×5d,卡铂(AUC=5)d3,紫杉醇175 mg/m2,d3,在复发性卵巢癌患者中的疗效。研究显示,belinostat(Bel)联合TC方案(BelCaP)在铂类敏感及铂类耐药的复发性卵巢癌中有协同作用, BelCaP是能被患者较好耐受的复发性卵巢癌靶向和化疗联合治疗方案,且被临床证实有效。其它靶向药物如gleevec是PDGF,BCR-ABL和c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂,关于伊马替尼治疗卵巢癌的临床研究目前都正在进行中，结果值得关注。